Am Samstag, 6. Februar 2000, war der D 203 Schweiz-Express auf dem Weg von Amsterdam nach Basel. Im Güterbahnhof Brühl wurden in dieser Nacht Gleisarbeiten durchgeführt, weshalb der Zug ab Hürth-Kalscheuren auf das Gegengleis der zweigleisigen Hauptstrecke geleitet wurde. Im Personenbahnhof  Brühl fuhr der Zug um 00:13 Uhr mit überhöhter Geschwindigkeit in den Abzweig einer Weiche und entgleiste. Teile des Zuges rasten eine Böschung herunter, die Zuglok kam in einem Einfamilienhaus zum Stehen. Die nachfolgenden Wagen stellten sich quer, einer wurde durch die Wucht des Aufpralls gegen den Pfeiler der Bahnsteigüberdachung gedrückt. Von den 201 Reisenden des Zuges wurden 149 verletzt, 9 Menschen starben.

Der Bahnhof Brühl besteht aus zwei Teilen, dem Personenbahnhof (Pbf) und dem Güterbahnhof (Gbf). Züge durchfahren auf ihrem Weg aus Köln kommend zuerst den Güterbahnhof und dann den Personenbahnhof. In der Unfallnacht wurden im Güterbahnhof Brühl am rechten der beiden durchgehenden Hauptgleise in Fahrtrichtung Bonn, dem Gleis 1, Arbeiten durchgeführt, weshalb dieses Gleis für die planmäßigen Zugfahrten gesperrt wurde. Die Züge mussten auf das linke Gegengleis (Gleis 2) ausweichen.
Weil im Güterbahnhof Brühl vor der Baustelle keine direkte Überleitungsmöglichkeit auf das linke Gleis besteht, mußte der Zug bereits in Hürth-Kalscheuren auf das Gegengleis geleitet werden. Dieser Streckenabschnitt ist bis Brühl signaltechnisch für Gleiswechselbetrieb eingerichtet. Das bedeutet, daß Züge sowohl auf dem rechten als auch auf dem linken der beiden Hauptgleise in beide Richtungen mit fahrplanmäßiger Höchstgeschwindigkeit verkehren können. Eine Durchfahrt des Bahnhofes Brühl auf dem linken Gleis war jedoch sicherungstechnisch nicht vorgesehen, weshalb keine Fahrstraße existierte. Die in dieser Nacht diensthabende Fahrdienstleiterin mußte den geplanten Fahrtweg manuell sichern und die Zugfahrt durch das Ersatzsignal (Zs1) zulassen.

Zum Schutz der Baustelle war auf dem linken Gleis eine Geschwindigkeitsbeschränkung auf 120 km/h angeordnet worden. Im Verzeichnis der Langsamfahrstellen (La), welches dem Lokführer vorlag, war diese Anweisung entsprechend eingetragen. Demnach sollte der Lokführer den Zug auf 120 km/h verlangsamen und nach Passieren der Baustelle mit 90 km/h weiterfahren. Jedoch erwies sich der Eintrag zur Geschwindigkeitsbeschränkung auf 120 km/h als überflüssig, da beim Einsatz des Ersatzsignals nur 40 km/h Höchstgeschwindigkeit zugelassen sind.
Bei der Ausfahrt aus Hürth-Kalscheuren wurde dem Lokführer am Vorsignal der Signalbegriff Vp2 (Langsamfahrt erwarten) und am Hauptsignal Hp2 (Langsamfahrt) signalisiert, welches dieser mit der Wachsamkeitstaste der Indusi am Vorsignal quittierte als Zeichen dass er dies Signalbild wahrgenommen hatte. Er verlangsamte seinen Zug auf 53 km/h, wechselte auf das linke Gleis und beschleunigte auf 100 km/h. In der Einfahrt Brühl sah er das Einfahrvorsignal in der Stellung Vr0 (Halt erwarten). Der Lokführer bestätigte das Signalbild ebenfalls mit der Wachsamkeitstaste und bremste. Das Einfahrsignal zeigte Hp0 (Halt). Als der Zug sich dem Signal näherte, leuchtete das Ersatzsignal auf.  Der Lokführer betätigte die Befehlstaste der Indusi und fuhr mit 38 km/h am haltzeigenden Hauptsignal vorbei. Durch diese Signalisierung ist laut den Vorschriften die Geschwindigkeit bis zum folgenden Hauptsignal  auf 40 km/h beschränkt. Jedoch beschleunigte der Lokführer  auf 90 km/h  und fuhr an der Baustelle vorbei. Nach Passieren des Endsignals der Baustelle beschleunigte er weiter, wie in der La angegeben, auf 120 km/h. Möglicherweise vergaß der Lokführer wegen der widersprüchlichen Signalisierung ab diesem Zeitpunkt, daß er nur 40 km/h hätte fahren dürfen. Als er in den Personenbahnhof Brühl einfuhr, hatte der Zug 120 km/h erreicht. Erst jetzt erkannte der Lokführer die abzweigende Stellung einer Weiche. Bei dieser Geschwindigkeit blieb ihm jedoch keine Zeit mehr zu reagieren. Mit 122 km/h, wie die spätere Auswertung des Registrierstreifens der Indusi ergab, fuhr der Zug in den nur für 40 km/h zugelassenen Abzweig. Die Gleise hielten der hohen Belastung nicht stand und brachen. Der Zug entgleiste mit den bereits beschriebenen Folgen.

Warum der Lokführer beschleunigte, konnte auch in den Ermittlungen des Eisenbahnbundesamtes nicht abschließend geklärt werden. Möglicherweise war der Lokführer durch die Anweisungen in seinem Verzeichnis der Langsamfahrstellen verwirrt. Unterstrichen wird diese These auch durch Aussagen von Lokführern, die kurz vor dem D 203 die Baustelle passierten und ebenfalls unsicher waren, welche Geschwindigkeit gelte. Das Eisenbahnbundesamt stellte daraufhin fest, daß in der Betriebsanweisung und im Verzeichnis der Langsamfahrstellen mehrere Fehler enthalten waren, die "im Zusammenspiel mit der komplizierten Struktur des Bahnhofes Brühl sinnentstellend wirkten". 
Weiterhin stellte sich heraus, daß der Lokführer des Unglückszuges bei der Deutschen Bahn zweimal durch die Prüfung gefallen war und seine Ausbildung bei der Häfen und Güterverkehr Köln abgeschlossen hatte. Im Jahr 1999 erfolgte eine Übernahme durch die Deutschen Bahn AG ohne erneute Prüfung. Der Abschlußbericht des Eisenbahnbundesamtes vom 20. April 2000 bezeichnet die Ausbildung der Lokführer bei der Bahn als ausreichend und die Sicherung der Baustelle sowie die Signalisierung als korrekt.

Vor dem Kölner Landgericht wurde gegen den Lokführer und drei weiteren Mitarbeitern der Bahn ein  Verfahren wegen fahrlässiger Tötung in neun und fahrlässiger Körperverletzung in 38 Fällen eröffnet. Das Verfahren wurde jedoch am 25. Oktober 2001 wegen geringer Schuld eingestellt. Dem Lokführer wurde lediglich ein Augenblickversagen aufgrund einer Fehlinterpretation angelastet. Den übrigen Angeklagten wurden die fehlerhaften Betriebsanweisungen vorgehalten. Diese hätten sich zwar an das Regelwerk gehalten, die daraus resultierenden Gefahren jedoch nicht erkannt. Alle Angeklagten wurden zur Zahlung einer Geldbuße an gemeinnützige Zwecke verurteilt.

Die bei dem Unfall schwer beschädigte Lokomotive 101 092 wurde nach dem Unfall ausgemustert. Einzelne Komponenten wurden jedoch in einem Neubau wiederverwendet, Rahmen und Lokkasten wurden verschrottet. Der Neubau, die 101 092(II), wurde am 4. Dezember 2002 wieder in Dienst gestellt.